Ogni malattia rara è un enigma, ma per chi ne è colpito il tempo della diagnosi può fare la differenza tra una vita segnata e una possibilità di cura. In Italia si stima che oltre 2 milioni di persone convivano con una patologia rara, spesso ancora senza nome o con diagnosi tardive. Oggi, però, la rivoluzione della medicina di precisione e delle tecnologie genomiche sta cambiando radicalmente questo scenario. Dalla diagnosi precoce grazie allo screening neonatale esteso fino alle terapie geniche e personalizzate, la ricerca apre nuove prospettive concrete. In questa intervista, la dottoressa Emanuela De Juli, responsabile del Coordinamento Aziendale per le malattie rare e referente per le patologie polmonari rare del Niguarda racconta come innovazione, multidisciplinarietà e ricerca stiano trasformando il percorso di cura dei pazienti, portando la medicina sempre più vicino alla persona.
Quali sono le principali novità degli ultimi anni in ambito clinico e diagnostico per le malattie rare, in particolare per quanto riguarda la diagnosi precoce e la medicina di precisione?
Negli ultimi anni si è assistito a importanti innovazioni, in ambito clinico e diagnostico, per le malattie rare grazie alla integrazione di nuove tecnologie, che hanno spostato il focus verso diagnosi più precoci e l’impiego di terapie personalizzate. Le principali novità diagnostiche hanno visto l’espansione delle tecnologie genomiche come l’uso del Next Generation Sequencing (NGS) una tecnologia rivoluzionaria per l’identificazione di mutazioni genetiche rare anche complesse. È un’applicazione che permette di sequenziare, contemporaneamente, un numero elevato di geni utilizzando pannelli multigenici perfino all’intero esoma (WES) o all’intero genoma (WGS) con la capacità di individuare anche varianti genetiche sconosciute supportando così, l’identificazione di malattie ancora senza un nome. L’NGS offre, rispetto ai metodi tradizionali, una capacità di copertura del genoma nettamente superiore con maggiore precisione diagnostica e riduzione dei tempi di diagnosi. L’innovazione tecnologica si è allargata anche alla medicina trascrittomica, applicazione integrata che analizza l’intero profilo di espressione genica di cellule, tessuti o organi per definire una mappa molecolare del paziente, individuando i geni attivi o silenti in condizioni di malattia rispetto allo stato di normalità. In sintesi, la medicina trascrittomica fornisce, in un determinato momento ed in tempo reale, una fotografia dello stato di attività di una cellula.
L’NGS e la medicina trascrittomica possono essere considerati i pilastri della medicina di precisione, un nuovo modo di concepire la cura del paziente e che parte dal presupposto che ogni persona con malattia ha, oltre al genoma, una storia della malattia, uno stile di vita, un contesto ambientale sociale, familiare e l’interazione con diversi fattori ambientali il che rende unica l’esperienza e l’espressione della malattia. La medicina di precisione va oltre il concetto di approccio terapeutico standard, ovvero uguale per tutti, in quanto tende a personalizzare la cura, oltre al profilo genetico, tenendo conto anche delle diverse variabilità individuali.
Nell’ambito della diagnostica si è assistito anche ad una evoluzione dello screening neonatale esteso (SNE) che rimane lo strumento di prevenzione secondaria più efficace per la diagnosi precoce di alcune malattie congenite per le quali sono disponibili terapie mirate che, se intraprese prima delle manifestazioni cliniche, possono migliorare significativamente la prognosi della malattia prevenendo anche gravi disabilità.
I dati dell’undicesimo rapporto 2025 di UNIAMO – Federazione Italiana Malattie Rare segnalano che il programma di screening neonatale esteso è attivo, per le malattie metaboliche ereditarie, a pieno regime in tutte le Regioni/Province Autonome e si può considerare raggiunta l’omogeneizzazione nazionale delle oltre 50 malattie metaboliche ereditarie inserite nel panel di screening ai sensi della Legge 167/2016. Negli ultimi anni, in alcune regioni, compresa la Lombardia, è stato inserito lo screening per l’Atrofia muscolare (SMA) e per la Immunodeficienza congenita severa (SCID) e, solo in Lombardia, per l’Adrenoleucodistrofia (X-ALD). Dal Giugno 2024 è attivo in Lombardia un progetto pilota regionale per lo screening neonatale per la Leucodistrofia metacromatica, una grave patologia rara neurodegenerativa. Da fine anno 2024 gli screening audiologico ed oftalmologico neonatale sono attivi in tutto il territorio nazionale.
Quali sono le più recenti innovazioni farmacologiche per il trattamento delle malattie rare, come le terapie geniche o i farmaci orfani, e quali di queste sono disponibili o in sperimentazione presso il vostro ospedale?
Con lo sviluppo delle terapie avanzate (ATMP), la cura per le malattie rare sta attraversando una fase di trasformazione. La combinazione di approccio genico a quello cellulare, come nella terapia CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell), già utilizzate in ambito onco-ematologico, si sta espandendo anche nel settore delle malattie rare con studi sperimentali per le malattie autoimmuni reumatologiche, come la Sclerosi sistemica, e per quelle neurologiche come la Miastenia Gravis puntando a modelli sostenibili per ottenere remissioni complete.
Una rivoluzionaria innovazione terapeutica genetica è l’Editing Genomico, tecnologia CRISPR-Cas9, che consente di “riparare e rielaborare” il DNA difettoso. Questa tecnica di ingegneria genetica si basa su due elementi: un enzima (Cas9) e l’RNA guida (GPS) che indirizza Cas9 in un punto specifico del genoma; trovato il bersaglio Cas9 effettua il taglio nel DNA, consentendo di correggere la mutazione, eliminare frammenti di DNA difettoso o inserirne di nuovi mirando alla correzione del difetto genetico. La Terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) è invece una forma di terapia utilizzata per correggere mutazioni rare, in particolare quelle neurodegenerative, neurologiche e neuromuscolari come, ad esempio, nella atrofia muscolare spinale (SMA). Il trattamento prevede l’utilizzo di brevi sequenze di nucleotidi sintetici progettati per legarsi sull’RNA messaggero (mRNA) modulando la produzione di proteine difettose per correggere la causa della malattia. Rispetto ai farmaci tradizionali, la terapia ASO, offre la possibilità di agire su bersagli non precedentemente trattabili; il suo interesse si sta espandendo anche nell’ambito delle malattie ultra-rare. Poi ci sono i Vettori, strumenti biotecnologici, virali e non virali, progettati per trasportare frammenti di materiale genetico “funzionante” all’interno delle cellule correggendo il difetto genetico. La ricerca ora però si sta spostando sull’uso di vettori avanzati ingegnerizzati per renderli più selettivi e capienti, più sicuri nel ridurre i rischi di immunogenicità e con possibilità di espressione nel lungo termine per ridurre la necessità di somministrazioni croniche quotidiane. Lo sviluppo di piattaforme avanzate, per la produzione di questi vettori, è quindi di estrema importanza nel rendere le terapie sempre più accessibili ed aprire la strada alla cura di sindromi rare complesse.
Poi abbiamo a disposizione i cosiddetti Farmaci orfani: termine che si diffuso negli anni ‘80 per indicare la mancanza di interesse, dell’industria farmaceutica, nel loro sviluppo dato il minimo ritorno economico. Consentono di poter curare patologie rare per le quali non esistono alternative terapeutiche, aiutano quindi a colmare un vuoto sostanziale. Negli ultimi anni, a tutela del paziente con malattia rara, sono stati compiuti per i farmaci orfani notevoli sforzi che hanno incluso l’attivazione di procedure normative da parte delle Agenzie regolatorie (EMA in Europa e AIFA in Italia), l’esclusività di mercato, agevolazioni per le aziende farmaceutiche (per compensare gli alti costi di ricerca e sviluppo del farmaco) e la rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Quindi, una sorta di “protezione normativa” che vuole incentivare gli investimenti nella ricerca. L’Italia è tra i paesi dell’Unione Europea che garantisce un’ampia disponibilità di farmaci orfani. I dati forniti dall’undicesimo rapporto 2025 di Uniamo segnalano, negli ultimi 6 anni, la crescita del numero di farmaci orfani compresi nell’elenco della Legge 648/1996. La stessa fonte riporta, al 31 dicembre 2023, su un totale di 155 farmaci orfani autorizzati dall’EMA, la disponibilità di 146 farmaci ed il loro progressivo impiego. Nell’anno 2024 circa 3.500 persone, con malattia rara, sono trattate in uno dei 28 programmi attivi di uso compassionevole.
Il Niguarda dispone, peraltro, della Struttura di “Ricerca, Innovazione e Trasferimento tecnologico” che supporta l’attività di ricerca svolta nell’ambito di sperimentazioni cliniche su farmaci, dispositivi medici, tecniche chirurgiche e progetti di ricerca. Nel nostro ospedale è disponibile l’impiego di farmaci orfani, farmaci off-label e farmaci innovativi, taluni anche in fase di sperimentazione. E le terapie avanzate stanno trasformando anche la cura dei tumori rari e in tale ambito abbiamo all’attivo studi clinici e protocolli sperimentali.
Come viene strutturato il percorso terapeutico per un paziente con malattia rara al Niguarda? È previsto un approccio multidisciplinare personalizzato?
Siamo uno dei centri di riferimento della Rete regionale per le malattie rare e ci occupiamo della gestione di circa 200 malattie rare dell’età adulta e pediatrica con un team di 70 medici, specialisti nel settore malattie rare, che lavorano in sinergismo con il personale infermieristico, il personale sanitario dedicato alla riabilitazione e gli psicologici compreso i professionisti per l’età evolutiva. Il Niguarda, inoltre, partecipa alla rete dei Centri di Eccellenza ERNs (European Reference Networks) in quanto membro della ERN EYE. La professionalità e l’impegno, profuso da tutti gli operatori sanitari del Niguarda, ha consentito di migliorare, nel tempo, il percorso di diagnosi e cura del paziente con malattia rara ed i risultati ad oggi raggiunti sono il frutto di un sistema che ha saputo unire le competenze professionali alle tecnologie innovative e alla ricerca scientifica con costante aggiornamento.
Nell’ospedale Niguarda il percorso del paziente, per il quale è stato formulato il sospetto di malattia rara, inizia con l’accoglienza in uno degli ambulatori specialistici inerenti al sospetto di malattia, attraverso il data base del Centro di Coordinamento regionale dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Lo specialista provvede ad erogare, in regime di esenzione (R99), gli accertamenti finalizzati a raggiungere la diagnosi compreso, nel sospetto di malattia rara di origine ereditaria, anche le indagini genetiche sui familiari del paziente. Definita la diagnosi di malattia, lo specialista certifica la malattia rara, ai fini dell’esenzione dai costi di partecipazione per le prestazioni di assistenza sanitaria, prende in carico il paziente consegnando il piano terapeutico personalizzato, il piano riabilitativo se presente disabilità o limitazioni funzionali, e programma il monitoraggio. Durante il percorso diagnostico-terapeutico e nel corso del follow up il paziente usufruisce di consulenze specialistiche nel caso di copatologie, di insorgenza di complicanze cliniche e/o legate alla terapia, della assistenza psicologica, di interventi riabilitativi psicoterapeutici e della ippoterapia, quest’ultima prevalentemente utilizzata nelle patologie rare neuropsichiatriche dell’infanzie e della adolescenza; l’ospedale è anche sede del centro di riabilitazione equestre “Vittorio di Capua”.
Sono attivi anche gruppi di specialisti, a valenza multidisciplinare, per casi singoli complessi e per la condivisione diagnostica-terapeutica di patologie rare a carattere sistemico.
Per la diagnosi, la terapia e la presa in carico dei pazienti con distrofie retiniche ereditarie, è stato avviato, in collaborazione con l’ospedale San Paolo di Milano (ASST Santi Paolo e Carlo), il Centro di Coordinamento regionale della Rete per le malattie rare, i Sistemi Informativi Aziendali dell’ospedale Niguarda e l’Associazione dei pazienti per la specifica patologia, un modello Hub-Spoke che include tutti Centri di riferimento della Rete regionale lombarda per la specifica patologia. Il modello, basato sull’analisi di evidenze scientifiche nazionali ed internazionali, approvato dalla Regione Lombardia, dialoga anche con la rete transfrontaliera ERN EYE.
Il trapianto d’organo può essere un’opzione terapeutica per alcune malattie rare. Da noi è attivo il “Trasplant Center” che effettua trapianti per cuore, pancreas, rene, fegato. È inoltre l’ospedale è anche sede del centro trapianti di midollo e di una banca della pelle con laboratorio specializzato nell’ingegnerizzazione di cute e cartilagine per interventi ricostruttivi: una vera e propria banca dei tessuti in grado di sostenere il fabbisogno interno e rifornire altre strutture nazionali ed internazionali.
Quali sono oggi le principali difficoltà nell’accesso ai farmaci innovativi per le malattie rare e come vengono gestite a livello ospedaliero?
Negli anni si è assistito, per le malattie rare, a un crescente sforzo per migliorare l’organizzazione dell’assistenza al paziente compreso l’accesso ai farmaci innovativi e ai farmaci orfani, tuttavia, sebbene l’Italia sia all’avanguardia nell’approvazione di nuove terapie, persistono ancora alcune criticità che ne rallentano l’accesso e che dipendono da diversi fattori: l’autorizzazione dei farmaci, da parte di EMA e, la successiva negoziazione del prezzo e rimborsabilità da parte di AIFA, prevede un iter con tempi specifici e persiste anche una disomogeneità territoriale, nella fase di post autorizzazione del farmaco, in quanto le regioni devono includerlo nel proprio prontuario terapeutico, situazione che può essere causa di differenze temporali tra una regione e l’altra, così come la successiva approvazione delle commissioni farmaceutiche ospedaliere. Il costo elevato dei farmaci orfani e delle terapie avanzate pone anche il problema della sostenibilità da parte del SSN e dei budget ospedalieri. Le numerose carenze, dovute ad esempio alla difficoltà di reperire materie prime, genera riduzione dei farmaci acuendo il problema dell’acceso alla cura. La sfida odierna, per i clinici e le istituzioni, è quindi quella di riuscire a coniugare i successi dell’innovazione terapeutica con la loro disponibilità e sostenibilità, non solo tecnologica ma anche regolatoria ed economica, per garantire ai pazienti le migliori cure possibili.
Al Niguarda l’attività dei gruppi multidisciplinari favorisce un allineamento, tra i professionisti, nel condividere il migliore approccio terapeutico, sia da un punto di vista clinico e di qualità di vita del paziente, sia dell’appropriatezza prescrittiva e quindi, di riflesso, anche della sostenibilità. E si avvale della Struttura Complessa di Farmacia che, nel contesto della cura delle malattie rare, svolge un ruolo fondamentale nel gestire il rapporto con gli Enti regolatori per velocizzare l’erogazione del farmaco, nel riconoscimento delle reali innovazioni terapeutiche, nella valutazione farmaco-economica, nel monitoraggio della appropriatezza prescrittiva supportando lo specialista nelle cure nella real-life.
Quali sono le prospettive future nella cura delle malattie rare?
Il futuro, nella cura per le malattie rare, non può non prescindere dalla ricerca rivolta sempre più verso la convergenza di innovazioni bio-genetiche-tecnologiche, strumenti digitali e nuove strategie regolatorie. Tra questi il potenziamento della collaborazione transfrontaliera, attraverso le Reti di eccellenza ERNs, che rappresenta una svolta futura per superare la frammentazione delle conoscenze. Secondo i dati dell’undicesimo rapporto 2025 sulle malattie rare di Uniamo su 262 Centri di riferimento nazionali per le malattie rare, identificati dalle regioni e dalle province autonome, 78 sono parte di almeno una ERN. Si tratta di un patrimonio da valorizzare in quanto le ERNs consentono di fare circolare informazioni su scala internazionale, di mettere a disposizione l’esperienza dei migliori clinici, dei ricercatori ed i risultati degli studi su scala globale per meglio conoscere e velocizzare le basi delle malattie e condividere così nuove strategie diagnostiche e terapeutiche.
Gli algoritmi della intelligenza artificiale (AI) ed altre applicazioni basate su AI ultimamente sono sempre più utilizzate nei contesti clinici. La capacità dell’IA nell’interpretare enormi moli di dati, nell’identificare possibili relazioni causa effetto o nello screening di numerose molecole esistenti apre ad un possibile futuro ruolo nell’ambito delle malattie rare ed ultra-rare.
Tra le prospettive future la consolidazione, da parte degli Enti regionali, di modelli per la continuità assistenziale orientati nell’integrazione tra il setting di cura ospedaliera, da parte dei Centri di riferimento della Rete per le malattie rare, ed il setting dei servizi territoriali (compresa l’assistenza in cure palliative e terapia del dolore), attivi in prossimità del luogo di vita del paziente con malattia rara. E non ultimo, nel futuro co-design politico-sanitario per le malattie rare, un ruolo sempre più attivo spetta anche alle associazioni dei pazienti, non solo per il supporto psicologico e sociale al malato e al caregiver ma anche per la loro capacità di trasformare le situazioni della vita reale, raccolte dai pazienti, in preziose informazioni utili nel guidare “l’umanizzazione” delle terapie ed il miglioramento della assistenza clinica. Nella sfida alle malattie rare il paziente è il principale alleato e le Associazioni rappresentano un importante connessione, con la comunità scientifica e le istituzioni, nel promuovere azioni di advocacy per mantenere sempre prioritaria l’attenzione in tema di malattie rare, nel premere l’approvazione di nuove normative, nell’indirizzare la ricerca verso i bisogni reali dei pazienti e nel contribuire a rafforzare l’empowerment del paziente stesso.